故事发生在明朝万历年间，楚留香来到云来客栈，只为寻找天下第一美女鱼尺素。客栈里还住着各门派帮主左又铮、西门千，以及龟兹王爷扎木合等人。谁也没想到，一场灾难突然降临——所有人因中了「天一神水」的毒相继身亡。神水宫的宫南燕当场指认楚留香就是幕后黑手。为了洗清不白之冤，也为鱼尺素报仇，楚留香决定亲自调查事件的真相。 追查过程中，楚留香结识了同样想替父亲扎木合报仇